As infecções por Helicobacter pylori (H. pylori) são comumente associadas a dor abdominal, inchaço e acidez. Apesar da alta freqüência de infecção por H. pylori na população, somente uma minoria de indivíduos desenvolve câncer gástrico. É provável que a colonização da mucosa por cepas patogênicas, levando a maior agressão e inflamação da mucosa, seja um dos elos da cadeia de eventos da oncogênese gástrica.
O fator de virulência do H. pylori CagA é uma proteína de 120-145kDa codificada na ilha de patogenicidade cag de 40kb. As cepas de H. pylori podem ser divididas em cepas positivas ou negativas de CagA. Evidências clínicas sugerem que a infecção com cepas de H. pylori cagA+ aumenta dramaticamente o risco de desenvolver câncer gástrico.
Esta oncoproteína CagA entregue pelo H. pylori ao hospedeiro demonstrou interagir com múltiplas proteínas do hospedeiro para promover a carcinogênese gástrica (transformação de células normais em células cancerígenas). No entanto, os mecanismos subjacentes associados à sua atividade bioquímica ainda não foram totalmente determinados.
Um novo estudo publicado recentemente na revista médica Science Signaling compartilha informações sobre o mecanismo adicional da ação oncogênica do CagA. O CagA interage com várias proteínas hospedeiras dentro das células epiteliais gástricas, induzindo assim vias associadas à oncogênese e promovendo a carcinogênese gástrica.
Para realizar o estudo, os pesquisadores expressaram a oncoproteína CagA em três modelos diferentes - embriões de Xenopus laevis (rã de laboratório), estômago de camundongo adulto e células epiteliais gástricas humanas cultivadas - e tentaram entender seu efeito nas células e vias hospedeiras .
A equipe observou que a expressão da oncoproteína CagA em embriões de X. laevis levou ao comprometimento dos movimentos de extensão convergentes - movimentos celulares observados durante o desenvolvimento embrionário que estão envolvidos na formação ou alongamento de tecidos e órgãos de organismos. Essa deficiência interferiu ainda mais nos processos de desenvolvimento embrionário subsequentes, incluindo a formação do eixo corporal.
Da mesma forma, a equipe realizou um experimento usando camundongos adultos. Eles geraram camundongos geneticamente modificados (transgênicos) que expressam especificamente a oncoproteína CagA nas células epiteliais do estômago em resposta ao tratamento com tamoxifeno.
Os pesquisadores observaram que a expressão de CagA no estômago de camundongos adultos causava um aumento na profundidade das glândulas pilóricas - glândulas secretoras que facilitam a digestão/funcionamento do estômago - e também desencadeava uma multiplicação celular anormal/excessiva, fenômeno notavelmente observado em vários tipos de cânceres. Isso também levou ao deslocamento das proteínas "VANGL1/2" - membros da família de proteínas semelhantes a Van Gogh (VANGL), que desempenham papéis fundamentais em vários processos biológicos - da membrana plasmática para o citoplasma.
A expressão de CagA também resultou em menos células enteroendócrinas diferenciadas, que são células especializadas no trato gastrointestinal que auxiliam na digestão.
Finalmente, a equipe expressou a oncoproteína CagA em células epiteliais gástricas humanas cultivadas. Os experimentos demonstraram claramente que uma pequena região da oncoproteína CagA estava interagindo com resíduos de aminoácidos das proteínas VANGL1/2, levando ao seu deslocamento (fenômeno também observado no modelo de camundongo) e resultando na interrupção da via Wnt/PCP - um "relé" biológico chave que afeta o desenvolvimento. A perturbação da sinalização Wnt/PCP pela interação H. pylori CagA-VANGL induz alterações hiperplásicas, juntamente com diferenciação celular prejudicada nas glândulas pilóricas gástricas. Isso, em conjunto com outras ações oncogênicas do CagA, pode contribuir para o desenvolvimento do câncer gástrico.
Em resumo, os pesquisadores concluem que, por meio deste estudo, eles foram capazes de elucidar os mecanismos moleculares envolvidos na carcinogênese gástrica induzida por H. pylori, obter informações sobre o papel da via Wnt/PCP na carcinogênese e propô-la como um alvo potencial para intervenções clínicas contra infecções por H. pylori cagA .