Brasileirão 2001
Na primeira edição da Série A no século 21, o América viajou ao Rio de Janeiro para enfrentar o Botafogo no Maracanã em 1° de agosto: 1 a 1. Michael, na primeira etapa, foi o autor do gol do clube alviverde.
No segundo tempo, no entanto, Rodrigo fez o gol que igualou e deu números finais ao placar do confronto. O empate teve sabor amargo para o América, que apesar de atuar como visitante, disputou boa parte do jogo com um atleta a mais em campo.
Na sequência do campeonato, o Coelho encontrou muitas dificuldades e foi rebaixado na 26ª posição - a edição contava com 28 clubes. Em 27 jogos, o América somou seis vitórias, sete empates e 14 derrotas. Naquela temporada, a equipe mineira marcou 32 gols e sofreu 46.
Brasileirão 2011
Em 22 de maio de 2011, o América recebeu o Bahia na Arena do Jacaré, em Sete Lagoas, pela estreia do Campeonato Brasileiro. Na ocasião, o Coelho retornava à Série A dez anos após sua última participação e venceu por 2 a 1.
No primeiro tempo, o gol marcado por Souza abriu o placar para a equipe baiana. No intervalo, o técnico Mauro Fernandes promoveu a estreia do meia Rodriguinho no Coelho - contratado junto ao Bragantino. Foi ele quem empatou o confronto logo aos três minutos da etapa complementar.
Aos 35, o atacante Alessandro entrou na vaga de Eliandro, e a estrela do técnico Mauro Fernandes brilhou novamente. O artilheiro do América balançou as redes de Marcelo Lomba aos 42 e decretou a vitória alviverde.
Apesar da boa estreia, a sequência do América na competição foi muito ruim. A equipe só voltou a vencer uma partida na 15ª rodada, quando superou o Fluminense por 3 a 0. O clube mineiro até esboçou reação no segundo turno, mas já era tarde demais.
O Coelho terminou o Brasileiro de 2011 na 19ª posição, com 37 pontos. Ao todo, foram oito vitórias, 13 empates e 17 derrotas - com 51 gols marcados e 69 sofridos.
Brasileirão 2016
Em 15 de maio de 2016, o América recebeu o Fluminense no Independência, em Belo Horizonte, e foi superado por 1 a 0 em sua estreia na Série A.
A derrota teve um sabor ainda mais amargo para o torcedor americano que compareceu ao estádio e assistiu a Richarlison e Fred, ex-jogadores do Coelho, construírem a jogada do gol da equipe carioca.
A vitória do Fluminense fez com que o clube quebrasse um tabu de nunca ter batido o América na história do Brasileirão. Antes desta partida, haviam ocorrido outros oito confrontos, com quatro triunfos do Coelho e quatro empates.
Assim como em 2011, o América fez um péssimo primeiro turno. A equipe venceu apenas duas vezes nos 19 primeiros jogos (contra Figueirense e Coritiba) e se viu em situação complicada logo na metade do campeonato.
Mesmo com vitórias sobre Santos, Internacional, Botafogo, Athletico Paranaense e São Paulo no segundo turno, o América foi rebaixado como lanterna da Série A de 2016, com apenas 28 pontos. Ao todo, foram sete vitórias, sete empates e 24 derrotas naquela campanha - com 23 gols marcados e 58 sofridos.
Brasileirão 2018
A estreia do América na Série A de 2018, em 15 de abril, deu esperança aos torcedores alviverdes de que aquela seria uma temporada diferente. Diante de mais de oito mil pessoas no Independência, em Belo Horizonte, o Coelho atropelou o Sport por 3 a 0, aproveitando vacilos da defesa pernambucana para balançar as redes três vezes ainda no primeiro tempo.
Em tarde inspirada, o meia Serginho marcou duas vezes. Carlinhos, lateral-esquerdo foi o responsável pelo outro gol do América. A partida também ficou marcada por uma excelente atuação do goleiro Jori. Aos 22 anos, o goleiro fazia a sua estreia na Série A do Campeonato Brasileiro.
Apesar do bom início na competição, a saída do técnico Enderson Moreira para o Bahia fez com que o América 'perdesse o rumo'. Até o pedido de demissão do treinador, o Coelho havia vencido quatro partidas, empatado uma e perdido seis no Campeonato Brasileiro. Naquela altura, o clube mineiro era o 13° colocado na tabela.
Após a paralisação para a Copa do Mundo, em junho, o América anunciou a contratação de Adilson Batista. Antes disso, Ricardo Drubscky havia comandado a equipe nas derrotas para Cruzeiro e Paraná. Adilson teve bom início e conduziu o Coelho a três vitórias, três empates e apenas uma derrota em seus primeiros sete jogos, mas viu o time perder força e cair na tabela.
Na última rodada, diante do Fluminense no Maracanã, no Rio de Janeiro, o América viveu uma grande decepção. Se vencesse, escaparia do rebaixamento à Série B. Ainda no primeiro tempo, no entanto, o atacante Luan Louza desperdiçou cobrança de pênalti e perdeu outra chance cara a cara com o goleiro Júlio César. Em dia de ‘vilão’, Luan também era quem marcava Richard no gol da equipe carioca, que deu números finais ao confronto.
O Coelho foi o 18° colocado do Brasileirão de 2018 e ficou a três pontos da permanência na elite. Com dez vitórias, dez empates e 18 derrotas, a equipe mineira somou 40 pontos - numa campanha em que marcou 30 gols e sofreu 47.