Um grupo liderado por cientistas brasileiros da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e da Universidade da Califórnia San Diego, nos Estados Unidos, desvendou o mecanismo causador da síndrome de Pitt-Hopkins, disfunção neuropsiquiátrica que tem características de transtorno do espectro autista (TEA). Além disso, os pesquisadores conseguiram reverter a evolução da síndrome em modelos de laboratório, abrindo novas possibilidades de tratamento.O trabalho, apoiado pela Fapesp, foi publicado na última segunda-feira (2/5), na revista Nature Communications.
“Para a maioria dos casos de TEA, não se sabe qual gene causa a condição quando mutado. Assim é também para a maioria das doenças neuropsiquiátricas, como esquizofrenia, depressão e transtorno bipolar. A síndrome de Pitt-Hopkins, por sua vez, tem como origem uma mutação no gene TCF4. Mas, até então, não eram conhecidos seus mecanismos moleculares, ou seja, o que há de diferente nas células do sistema nervoso dos pacientes com a mutação”, conta o pesquisador Fabio Papes, professor do Instituto de Biologia (IB-Unicamp) e um dos coordenadores do estudo.
O grupo liderado por Papes e pelo professor Alysson Muotri, da Universidade da Califórnia San Diego, no entanto, foi além da descoberta do mecanismo causador da condição. Os cientistas testaram maneiras de interferir na evolução do quadro e conseguiram reverter os efeitos causados pela mutação. O sucesso obtido nos experimentos abre caminho para o desenvolvimento tanto de medicamentos quanto de uma terapia gênica. A síndrome de Pitt-Hopkins é caracterizada por déficit cognitivo, atraso motor profundo, ausência de fala funcional e anormalidades respiratórias, entre outros. Foi descrita em 1978, mas seu gene causador ficou conhecido apenas em 2007. Estima-se que a mutação no gene TCF4 ocorra em um a cada 35 mil nascimentos.
Uma vez que a síndrome não se desenvolve em camundongos da mesma maneira que em humanos, o estudo em animais é inviável. Por isso, os pesquisadores usaram os chamados organoides cerebrais, um aglomerado de células humanas que cresce no laboratório e se assemelha a uma miniatura de cérebro em desenvolvimento, mas sem vascularização e com menos tipos celulares.“O organoide cerebral é um modelo mais representativo do que qualquer outro para estudar disfunções do sistema nervoso central. Nesse caso, a célula obtida é do próprio paciente”, explica Papes.
Enquanto as células dos pais dos pacientes formaram organoides que se desenvolviam normalmente, as dos portadores da síndrome cresciam menos, como resultado da menor replicação das células causada pela mutação e de um prejuízo da própria neurogênese. Ou seja, a geração de neurônios foi prejudicada por conta da mutação. Além disso, os neurônios dos organoides com a mutação no TCF4 existiam em menor número e tinham menor atividade elétrica em comparação aos de organoides-controle. Esse achado, portanto, pode explicar muitas características clínicas dos pacientes.
Os resultados foram semelhantes aos obtidos em tecidos do cérebro de um paciente com a condição, que faleceu por outras razões, o que reforça as conclusões obtidas com os organoides. O estudo foi o primeiro de que se tem notícia a estudar o cérebro de uma pessoa com síndrome de Pitt-Hopkins.“O acesso ao cérebro post-mortem foi essencial para validarmos alguns dos resultados obtidos com os organoides cerebrais. O fato de termos visto características semelhantes entre o organoide criado em laboratório e o cérebro mostra o quão relevante é essa tecnologia”, afirma Muotri.
Os organoides que sofreram as intervenções passaram a crescer normalmente e tiveram um aumento da proliferação das células progenitoras, que no cérebro dão origem a diferentes tipos de célula, inclusive neurônios. “Ainda que esse distúrbio seja considerado raro, existem outros que envolvem mutações nesse mesmo gene. Portanto, o que descobrimos aqui pode, futuramente, ser aplicado para transtornos como a esquizofrenia, por exemplo”, afirma Papes.
Outra intervenção foi a aplicação de uma droga usada em estudos com células tumorais. “Essa via tratada com a droga é apenas uma das alteradas pela mutação no gene TCF4. A vantagem de uma terapia gênica em relação a um tratamento farmacológico é que ela resolveria o problema na sua origem. No entanto, a busca por novas drogas também é promissora”, diz Papes.
A pesquisa agora deve avançar para estudos pré-clínicos e clínicos. Os pesquisadores fecharam parceria com uma empresa especializada em terapia gênica, que está licenciando a tecnologia usada nos experimentos para que futuramente possa ser testada em humanos.