Mecanismo dá energia rápida a células de defesa no início de infecções
Pesquisa abre caminho para tratamentos que fortaleçam a imunidade sem causar danos ao organismo; macrófagos reprogramam o metabolismo logo após detectar um patógeno
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Por Luciana Constantino
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Para combater infecções de forma eficaz, os macrófagos – células que atuam na linha de frente do sistema imunológico – precisam adaptar rapidamente a maneira como produzem e consomem energia. Uma nova pesquisa revela que essa reprogramação metabólica, essencial para sustentar a resposta inflamatória, ocorre muito mais cedo do que a ciência documentava. O processo é coordenado por uma proteína (HIF-1) que atua como um interruptor celular logo nas primeiras horas em que o patógeno é detectado.
O detalhamento desse mecanismo é o foco de um estudo apoiado pela Fapespe publicado em agosto na revista Molecular Cell. Conduzido por pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e da Universidade de São Paulo (USP), o trabalho concluiu que essa transição precoce garante aos macrófagos a energia imediata necessária para destruir bactérias, embora posteriormente acabe inibindo a atividade de suas próprias mitocôndrias (as organelas produtoras de energia).
Compreender essa dinâmica temporal abre caminho para o desenvolvimento de terapias capazes de fortalecer o combate a infecções sem provocar respostas inflamatórias excessivas.
Os achados detalham o modelo bifásico de atuação dessa proteína, chamada HIF-1 (sigla em inglês para fator induzível por hipóxia 1-alfa). Logo no início da infecção, a HIF-1 altera rapidamente a forma como os macrófagos produzem energia, o que estimula a liberação de moléculas que coordenam a resposta inflamatória (citocinas) e aumenta a capacidade celular de bactérias. Em um segundo momento, a mesma proteína reduz a atividade das mitocôndrias, estruturas responsáveis pela maior parte da produção convencional de energia das células.
“Os nossos achados sugerem que diversas abordagens terapêuticas podem ser aprimoradas com um direcionamento temporal para fases específicas da atividade da HIF-1 na ativação inflamatória. Ou seja, se inibi-la em um estágio mais tardio, o efeito é diferente da fase inicial. Entre terapias que já usam moduladores de HIF-1 estão, por exemplo, alguns tratamentos de tumores”, diz o professor do Instituto de Biologia (IB) da Unicamp, Pedro Vieira, autor correspondente do artigo juntamente com Larissa Dias Cunha, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP.
À Agência Fapesp, Vieira explica que esse direcionamento tem potencial de intensificar a resposta antimicrobiana inicial e, simultaneamente, mitigar a disfunção metabólica na fase tardia, contribuindo para um melhor resultado no combate a doenças infecciosas e inflamatórias, como infecções bacterianas pulmonares e sepse.
Somente em relação à sepse, por exemplo, conhecida popularmente como “infecção generalizada”, estimam-se 166 milhões de casos e 21,4 milhões de mortes em todo o mundo (dados de 2021), representando 31,5% do total de óbitos globais, segundo estudo publicado na revista The Lancet Global Health.
Passo a passo
Os pesquisadores usaram modelos de infecção in vitro, cultivando macrófagos isolados em placas de laboratório para observar as reações celulares de forma puramente controlada. Também realizaram testes in vivo (em camundongos), que permitem analisar como o fenômeno ocorre no organismo de forma integrada, envolvendo as células, o sistema imunológico, a circulação sanguínea e o metabolismo.
Para entender como a HIF-1 atua em diferentes momentos da inflamação, os cientistas compararam macrófagos com e sem o gene responsável pela proteína. As células passaram por avaliação antes e depois de receber estímulos inflamatórios, após 6 e 24 horas. Foram realizadas análises transcriptômicas, que mostraram quais genes estavam sendo ativados, e proteômicas, revelando as proteínas produzidas pelas células.
Os resultados mostraram que, logo após a infecção, a HIF-1 torna-se funcionalmente ativa por meio de um circuito envolvendo a proteína Rubicon (RUBCN), o complexo de enzimas NADPH-oxidase (NOX2) e moléculas muito reativas chamadas de espécies reativas de oxigênio.
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É como se fosse uma cadeia de comando agindo de forma coordenada: Rubicon (responsável por regular mecanismos usados pelo macrófago para processar microrganismos “capturados”) ajuda a ativar as enzimas, que, por sua vez, produzem as moléculas reativas.
Com isso, mesmo antes de atingir sua concentração máxima nas células, a HIF-1 já modifica o metabolismo dos macrófagos, fazendo com que obtenham energia rapidamente da glicose, produzam sinais que coordenam a inflamação e combatam bactérias com maior eficiência.
Nesse processo, ocorre a ação da enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS), que provoca a produção em grande escala de moléculas de óxido nítrico para responder à infecção.
Mais tarde, esse óxido nítrico reduz a produção de energia pelas mitocôndrias e força a célula a adaptar seu metabolismo. Essa segunda fase já não depende de Rubicon e de NOX2. Dessa forma, a HIF-1 funciona como um coordenador que ajusta, ao longo do tempo, o metabolismo e as ações de defesa dos macrófagos.
Construindo conhecimento
Vieira conta que começou a perceber que a modulação por HIF-1 era mais precoce do que o descrito na literatura há cerca de dez anos, quando recebeu auxílio Jovem Pesquisador da Fapesp para estudar imunometabolismo em macrófagos e linfócitos em doenças inflamatórias e metabólicas. Foi nesse período que o professor criou o Laboratório de Imunometabolismo na Unicamp, considerado o primeiro desse tipo no país.
De lá para cá, vem trabalhando com Cunha, que também recebeu apoio Jovem Pesquisador. Ela foi uma das responsáveis por descrever o mecanismo de recrutamento de HIF-1 nas fases iniciais envolvendo Rubicon e a produção de espécies reativas de oxigênio.
“Foi a expertise de dois laboratórios, fazendo pesquisa em conjunto e em parceria, com intercâmbio de alunos, que nos permitiu fechar esse mecanismo bem completo. Agora pretendemos continuar o trabalho para tentar entender como a HIF-1 está regulando e induzindo essa disfunção mitocondrial nessas células. Temos outros projetos para aprofundar a compreensão de como esses processos controlam, por exemplo, vias de morte celular, autofágicas, entre outras. Além disso, nos perguntamos se a regulação da estabilização de HIF-1 por Rubicon ocorre em outros contextos infecciosos ou de inflamação estéril. Tudo focando em macrófago como modelo”, completa Vieira.
O artigo Temporal control of macrophage pro-inflammatory phenotype by a biphasic HIF-1 regulatory program pode ser lido em: sciencedirect.com/science/article/pii/S109727652600465X.
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