Proteína pouco conhecida é potencial alvo contra a doença de Chagas
Em testes de laboratório, a redução da enzima IP6K impediu o parasita Trypanosoma cruzi de se diferenciar e de manter o ciclo de infecção em células cardíacas humanas
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Por André Julião
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Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) e colaboradores identificaram um alvo promissor para o desenvolvimento de novos tratamentos contra a doença de Chagas. Em testes de laboratório, o grupo conseguiu interromper o ciclo de infecção do parasita Trypanosoma cruzi ao reduzir a produção de uma de suas proteínas.
Sem essa molécula em níveis adequados, o patógeno perdeu a capacidade de se diferenciar em sua forma infectante dentro de células cardíacas humanas, tendo seu desenvolvimento gravemente comprometido. A descoberta foi detalhada em artigo publicado em agosto na revista Communications Biology.
“Desenvolvemos uma versão do parasita deficiente para a proteína IP6K. Ele até entra na célula e se replica, mas com dificuldade. Sua diferenciação em formas infectantes é prejudicada, o que leva à redução das formas sanguíneas a cada novo ciclo de infecção intracelular”, explica Thaise Lara Teixeira, coautora do estudo, desenvolvido durante pós-doutorado no Instituto de Química (IQ) da USP.
Teixeira atualmente é professora visitante no Programa de Pós-Graduação em Imunologia e Parasitologia Aplicadas da Universidade Federal de Uberlândia (PPGIPA-UFU).
Segundo os pesquisadores, uma evidência de que a IP6K realiza uma importante função no ciclo de vida do T. cruzi foi a dificuldade de produzir em laboratório versões do parasita que não expressassem a proteína.
“Quando eram deletadas as duas cópias do gene que codifica a proteína IP6K, por meio de edição gênica, os parasitas simplesmente não sobreviviam para que os testes pudessem ser feitos nas células cardíacas. Por isso, os parasitas usados no estudo ainda tinham uma cópia desse gene”, conta Bryan Etindi Abuchery, que participou da pesquisa durante seu mestrado no Instituto de Biociências de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (IBB-Unesp), com apoio de bolsa da Fapesp.
O queniano Abuchery cursa atualmente o doutorado no IQ-USP, também com bolsa. Após se formar em biologia em seu país, ele estagiou na Unidade de Pesquisa Médica do Exército dos Estados Unidos no Quênia, onde monitorava a leishmaniose em regiões endêmicas do leste africano. Foi nessa época que um colega lhe enviou uma oportunidade de bolsa de mestrado da Fapesp para atuar no laboratório de Marcelo Santos da Silva. Hoje professor no IQ-USP, Silva era, na ocasião, Jovem Pesquisador Fapesp no IBB-Unesp.
“Mandei o currículo e nem estava esperando que houvesse resposta. Mas ele [Silva] gostou, me chamou para uma entrevista, conversamos bastante sobre parasitas e então fiz uma prova e passei”, conta o doutorando, em bom português.
Ainda no mestrado, Abuchery realizou estágio na Universidade de Cincinnati, nos Estados Unidos, também com bolsa da Fapesp, onde fez parte das análises descritas no estudo publicado agora.
No trabalho, ele e seus colegas procuraram estudar a proteína IP6K justamente por suas funções ainda pouco conhecidas dentro de uma via de sinalização celular importante, mas pouco explorada.
Os ensaios mostraram que a IP6K tem uma similaridade muito baixa, cerca de 25%, com sua versão humana (homóloga). Este é um ponto importante para que um eventual tratamento que a tenha como alvo cause menos efeitos colaterais.
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Trypanosoma cruzi na forma epimastigota, que migra para a porção final do intestino do barbeiro e se transforma na versão capaz de infectar humanos, conhecida como metacíclica.
Ciclo de vida
O ciclo de vida do T. cruzi é relativamente complexo, uma das causas do seu sucesso evolutivo e de sua resistência a tratamentos. O fato de o estudo ter encontrado uma forma de interromper esse ciclo é um dos fatores que o tornam promissor.
“Se com baixos níveis de expressão de IP6K o parasita já fica tão prejudicado, é possível crer que, caso seja desenvolvido um fármaco que possa atuar especificamente nesta proteína, tenhamos um tratamento eficaz”, projeta Silva.
O pesquisador ressalta, porém, a necessidade de mais estudos para compreender o papel do IP6K no ciclo de vida do T. cruzi, além da identificação de sítios específicos da proteína que possam ser usados como alvos de potenciais fármacos.
O T. cruzi tem um ciclo de vida que compreende dois hospedeiros. Um invertebrado, normalmente o barbeiro, inseto que se alimenta de sangue, e um vertebrado, em geral mamífero, como humanos, cães, ratos e animais silvestres.
Duas das quatro principais formas do parasita ocorrem quando ele está colonizando o barbeiro: as formas epimastigota e metacíclica. Esta segunda normalmente contamina humanos por meio das fezes e da urina do inseto, quando estas entram em contato com a ferida causada pela picada.
Uma vez na corrente sanguínea humana, o parasita infecta células e, dentro delas, inicia a transição para a forma amastigota. Esta então se multiplica até iniciar a mudança para a forma tripomastigota sanguínea, que sai da célula e vai para a circulação, podendo reinfectar outras células ou ser ingerida por outro barbeiro. Uma vez no inseto, se transforma novamente na forma epimastigota, reiniciando o ciclo.
“O Trypanosoma cruzi tem afinidade por células cardíacas. Com o tempo, essas células vão sendo destruídas por ele e pela resposta inflamatória local, sem que o sistema imune dê conta de reparar o tecido por completo. Isso gera uma perda de função do músculo cardíaco, até o ponto em que ele reduz a capacidade de contrair e de bombear sangue para o resto do corpo, o que causa o aumento do músculo cardíaco, característico da fase crônica sintomática”, detalha Teixeira, da UFU.
Doença negligenciada
Segundo o Ministério da Saúde, houve cerca de 400 casos de doença de Chagas no Brasil em 2025. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que a doença afete 8 milhões de pessoas no mundo, a maioria na América Latina.
Após uma fase aguda sem sintomas ou com sintomas inespecíficos, período que dura entre quatro e oito semanas, a doença chega no estágio crônico. Anos após a infecção, por vezes décadas, entre 20% e 30% dos pacientes desenvolvem problemas cardíacos que podem levar à morte, e cerca de 10% têm alterações digestivas.
Os dois medicamentos disponíveis para tratar a doença ainda são os mesmos descobertos nos anos 1970, conhecidos por causar efeitos colaterais que por vezes levam ao abandono do tratamento. Apresentam ainda a limitação de serem eficazes apenas no início da doença.
Devido às poucas opções de tratamento, à falta de interesse da indústria farmacêutica e ao fato de afetar majoritariamente populações de baixa renda, a moléstia é uma das chamadas doenças tropicais negligenciadas.
Nos últimos anos, essas enfermidades têm sido alvo de atenção da OMS e de iniciativas sem fins lucrativos para a descoberta de novos fármacos.
O trabalho publicado agora abre novas vias de investigação. No doutorado no IQ-USP, Abuchery busca compreender se a IP6K tem papel no reparo de DNA, uma função que poderia explicar a relevância da proteína no ciclo de vida do parasita.
Na UFU, Teixeira coordena estudos para compreender o papel do sistema imune humano na resposta ao T. cruzi deficiente para a IP6K. Silva, por sua vez, desenvolve um projeto para investigar como a Leishmania, outro parasita causador de uma doença negligenciada, a leishmaniose, responde à falta da proteína IP6K.
O artigo Reduced IP6K levels impair life-cycle transitions and intracellular development of Trypanosoma cruzi within human cardiomyocytes pode ser lido em: nature.com/articles/s42003-026-10781-0.
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