Estudo inédito mostra avanço histórico no tratamento do câncer de pâncreas metastático
O estudo RASolute 302, apresentado na ASCO 2026, chamou atenção ao avaliar o uso de daraxonrasib, um inibidor oral pan-RAS(ON), em pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático já expostos a tratamentos prévios. Saiba sobre esse avanço histórico no tratamento do câncer de pâncreas metastático.
compartilhe
SIGA
O estudo RASolute 302, apresentado na ASCO 2026 (American Society of Clinical Oncology), que é o maior congresso de oncologia clínica do planeta, chamou atenção ao avaliar o uso de daraxonrasib, um inibidor oral pan-RAS(ON), em pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático já expostos a tratamentos prévios. Esse câncer está entre os mais desafiadores em oncologia, com altas taxas de mortalidade e poucas opções terapêuticas eficazes após a falha das primeiras linhas de quimioterapia. Nesse contexto, a investigação de terapias-alvo contra a via RAS ganha importância estratégica, já que mutações em KRAS estão presentes na maioria dos tumores pancreáticos.
Daraxonrasib foi desenvolvido para atingir de forma ampla diferentes formas ativadas de RAS, o que inclui não apenas KRAS, mas também NRAS e HRAS em seu estado ligado a GTP, conhecido como RAS ligado ou ON. O RASolute 302 avaliou se bloquear essa via de forma mais abrangente, após quimioterapias padrão, poderia prolongar a vida dos pacientes e retardar a progressão da doença. Ademais, mantendo um perfil de segurança manejável na prática clínica.
Mecanismo de ação do daraxonrasib e conceito de inibição pan-RAS(ON)
O daraxonrasib é um comprimido de uso oral que atua diretamente sobre a proteína RAS em seu estado ativo. Em condições normais, RAS funciona como um interruptor molecular, alternando entre forma inativa (ligada a GDP) e ativa (ligada a GTP). No câncer de pâncreas, mutações em KRAS fazem com que esse interruptor permaneça praticamente sempre ligado, estimulando de forma contínua vias de proliferação celular, sobrevivência tumoral e angiogênese.
Como inibidor pan-RAS(ON), o daraxonrasib se liga preferencialmente à forma ativa de RAS, independentemente de ser KRAS, NRAS ou HRAS, e independentemente de mutações específicas como G12D, G12V ou G13D. Ao estabilizar RAS em um estado inativo funcional, a droga reduz o sinal em cascatas como MAPK/ERK e PI3K/AKT, que são fundamentais para o crescimento do adenocarcinoma pancreático. Essa característica difere de outros inibidores mais seletivos, como aqueles focados em KRAS G12C, que têm aplicabilidade limitada no câncer de pâncreas devido à baixa frequência dessa mutação.
Como foi desenhado o estudo RASolute 302 sobre daraxonrasib?
O RASolute 302 foi estruturado como um estudo de fase 3, multicêntrico, randomizado, com pacientes com adenocarcinoma pancreático metastático previamente tratados. Os participantes haviam recebido pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica, frequentemente esquemas à base de FOLFIRINOX ou gemcitabina associada a nab-paclitaxel. A randomização foi feita entre dois grupos: daraxonrasib em monoterapia versus tratamento padrão disponível após falha das linhas anteriores, geralmente regimes de segunda ou terceira linha à base de fluoropirimidinas.
O desfecho primário foi sobrevida global (SG), enquanto sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva e segurança foram desfechos secundários. O estudo incluiu maioritariamente pacientes com mutação em KRAS, refletindo o padrão da doença na população geral. Em muitos centros, foi exigida a confirmação de mutações em KRAS por sequenciamento de nova geração (NGS), assegurando que a amostra representasse tumores com forte dependência da via RAS.
Perfil dos pacientes e resultados de sobrevida global e livre de progressão
Os pacientes do RASolute 302 tinham, em média, idade entre 60 e 68 anos, com predominância de performance status ECOG 01, o que indica indivíduos ainda capazes de realizar atividades diárias com certa autonomia. Aproximadamente a totalidade dos casos apresentava doença metastática em fígado, peritônio ou pulmões, e a maior parte já havia sido exposta a pelo menos duas linhas de quimioterapia, cenário em que as opções terapêuticas costumam ser bastante limitadas.
No braço tratado com daraxonrasib, a mediana de sobrevida global relatada foi superior à do grupo controle, com ganho de 13,2 meses com o comprimido contra 6,6 meses com a quimioterapia, considerado relevante em câncer de pâncreas avançado. A SLP também mostrou aumento significativo, indicando atraso na progressão radiológica da doença. As taxas de resposta objetiva (redução mensurável do tumor em exames de imagem) foram superiores às do tratamento padrão, ainda que a maior parte dos pacientes tenha apresentado estabilização da doença em vez de resposta completa.
Quais foram os principais efeitos adversos observados?
O perfil de segurança do daraxonrasib refletiu a inibição de uma via central de sinalização celular, mas se manteve, em geral, dentro de parâmetros considerados manejáveis em oncologia. Entre os eventos adversos mais frequentes, destacaram-se:
- Diarreia e náuseas de intensidade leve a moderada;
- Fadiga e redução do apetite;
- Elevação transitória de enzimas hepáticas (AST, ALT);
- Episódios de rash cutâneo e prurido.
Eventos de grau 3 ou 4 ocorreram em uma parcela menor dos pacientes, incluindo alterações laboratoriais hepáticas mais marcantes e, em alguns casos, neutropenia. As toxicidades foram, em grande parte, controladas com redução de dose, pausas temporárias no tratamento e medidas de suporte clínico, como antieméticos e hidratação. A taxa de descontinuação definitiva por toxicidade foi relativamente baixa, sugerindo que o uso contínuo é viável para boa parte dos pacientes potencialmente candidatos.
Limitações do RASolute 302 e comparação com tratamentos padrão
Apesar dos resultados encorajadores, o RASolute 302 apresenta limitações relevantes. A inclusão majoritária de pacientes com bom performance status pode limitar a extrapolação para indivíduos mais frágeis, que compõem grande parte da população real com câncer de pâncreas avançado. Além disso, o seguimento mediano ainda não é suficientemente prolongado para avaliar efeitos de muito longo prazo, tanto em eficácia quanto em segurança.
Quando comparado aos tratamentos padrão atuais, como FOLFIRINOX e gemcitabina com nab-paclitaxel em primeira linha, o daraxonrasib se posiciona principalmente em linhas posteriores. A sobrevida global obtida é menor do que aquela observada nas melhores séries de primeira linha, o que era esperado, já que os pacientes do RASolute 302 estavam mais avançados na trajetória terapêutica. Entretanto, frente aos esquemas de segunda ou terceira linha usualmente utilizados, o inibidor pan-RAS(ON) mostrou vantagem em SLP e SG, sugerindo benefício clínico adicional em um cenário de grande necessidade médica não atendida.
Relevância clínica e possível impacto do daraxonrasib na prática médica
Os achados do RASolute 302 reforçam a relevância da via RAS como alvo terapêutico em câncer de pâncreas metastático e indicam que a inibição abrangente de RAS ativo pode representar nova alternativa para pacientes previamente tratados. A via oral, o perfil de toxicidade gerenciável e o benefício em sobrevida tornam o daraxonrasib um potencial candidato a integrar diretrizes de tratamento em linhas subsequentes, especialmente em centros com acesso a testes moleculares para confirmação de mutação em KRAS.
Siga nosso canal no WhatsApp e receba notícias relevantes para o seu dia
Nos próximos anos, é provável que estudos adicionais avaliem combinações de daraxonrasib com quimioterapia, imunoterapia ou outros inibidores de vias de sinalização, com o objetivo de ampliar ainda mais o benefício clínico. Também é esperado que se investigue seu uso em linhas mais precoces de tratamento e em subgrupos moleculares específicos. Se esses dados confirmarem e expandirem os resultados apresentados na ASCO 2026, o daraxonrasib poderá alterar de forma relevante o manejo do adenocarcinoma pancreático avançado, oferecendo uma nova ferramenta terapêutica em um campo historicamente marcado por opções limitadas.
