Estudo liderado por cientistas do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM) ajuda a entender os mecanismos moleculares por trás da chamada síndrome DDX3X – condição genética rara caracterizada principalmente por deficiência intelectual, além de, em alguns casos, alterações na formação do cérebro.
Apoiado pela FAPESP e publicado na revista Science Signaling como destaque de capa, o trabalho mostrou que o íon cloreto é capaz de interferir diretamente na atividade de uma enzima chamada DDX3X, essencial para o correto desenvolvimento neurológico. Como o gene dessa proteína está localizado no cromossomo X, essa alteração é mais frequente em mulheres e se manifesta ainda durante a gestação, no período de formação do sistema nervoso.
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Até então conhecido principalmente por sua função no equilíbrio químico das células, o cloreto revelou um papel muito mais ativo. Os cientistas demonstraram que esse íon se liga diretamente à proteína DDX3X, interferindo em sua atividade enzimática e função celular. Na prática, essa interação reduz a capacidade da proteína de cumprir um papel essencial: separar fitas de RNA, como se fosse um zíper, etapa fundamental para que as informações genéticas sejam corretamente usadas pelas células.
“Identificamos um novo tipo de regulação molecular, conectando o equilíbrio de íons dentro da célula ao funcionamento de uma proteína-chave do cérebro”, resume Ivan Rosa e Silva, coautor do estudo. Além disso, a pesquisa mostrou que o cloreto também influencia a formação dos chamados “grânulos de estresse”, estruturas celulares que ajudam a proteger o material genético em situações adversas, processo especialmente importante durante o desenvolvimento do sistema nervoso.
Ao separar proteínas e RNAs como água e óleo, a célula forma estruturas celulares conhecidas como condensados – pequenas “gotículas” que organizam moléculas dentro da célula e controlam processos vitais. Os condensados biomoleculares têm sido apontados por cientistas como uma das descobertas mais transformadoras da biologia moderna. Em condições normais, essas estruturas são dinâmicas e funcionais, mas mutações na DDX3X alteram sua formação, tornando-as mais rígidas e disfuncionais, o que pode comprometer o funcionamento celular.
Tecnologia de ponta
Para chegar aos resultados, os cientistas usaram uma abordagem integrativa, combinando diferentes técnicas experimentais e computacionais avançadas, como ressonância magnética nuclear, microscopia de fluorescência, técnicas de luz síncrotron e experimentos em células vivas.
Parte dos experimentos foi realizada no Sirius, a fonte de luz síncrotron brasileira que possui um dos aceleradores de elétrons mais avançados do mundo. Isso permitiu analisar a estrutura da proteína em nível atômico por meio da cristalografia de raios X e investigar a dinâmica dos condensados ao longo do tempo por meio da técnica moderna de espectroscopia XPCS.
O trabalho dá continuidade a estudo anterior do grupo publicado em 2021, quando foi caracterizada uma mutação inédita identificada em uma paciente brasileira. Nesta nova etapa, os pesquisadores aprofundaram a análise ao investigar uma mutação mais severa, ampliando o entendimento dos mecanismos da doença.
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Além de Rosa e Silva e de Oliveira, entre os autores do estudo estão os pesquisadores do CNPEM Ivan Paula Prado, Felipe Benevenutti e uma equipe multidisciplinar com mais de 20 cientistas brasileiros em áreas como biologia estrutural, bioquímica e neurociência.