Mecanimso molecular inibe ação de proteína natural contra células cancerosas

Um dos grandes desafios da ciência para o tratamento do câncer é desvendar os mecanismos genéticos e moleculares das células tumorais para saber como impedir seu crescimento e proliferação. No próprio organismo humano, porém, há um dos recursos naturais mais poderosos para deter a doença. Descoberta em 1995, a proteína Trail (sigla em inglês para ligante indutor de apoptose relacionada ao fator de necrose tumoral) é capaz de aniquilar as células cancerosas, deixando ilesas as saudáveis. Em certos tipos de câncer, contudo, há uma inibição e certa resistência da ação desta proteína, fazendo com que as células doentes proliferem de maneira desordenada. Um estudo realizado por pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP), porém, acaba de desvendar o mecanismo molecular que causa essa inibição e desarma uma parte da armadilha natural contra a doença.

Para chegar à descoberta, os pesquisadores observaram que, na leucemia mieloide crônica (LMC), a presença de Trail diminuía consideravelmente com a progressão das células tumorais. Esta diminuição, porém, estava diretamente relacionada a um aumento na expressão da combinação de duas proteínas: a Prame (sigla em inglês para antígeno preferencialmente expresso do melanoma) e a EZH2. Segundo o coordenador do estudo, Gustavo Amarante-Mendes, essa combinação proteica normalmente não é encontrada em células normais, mas está presente com frequência nas tumorais. “Depois de constatar isso, nós observamos que essa combinação é diretamente responsável por inibir a expressão de Trail em células leucêmicas”, esclarece o professor do Departamento de Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP e pesquisador do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Investigação em Imunologia.

O estudo foi a base da pesquisa de doutorado de Daniel Diniz de Carvalho, médico veterinário formado na Universidade de Brasília (UnB) e primeiro autor do artigo publicado recentemente na revista Oncogene, do grupo Nature. “A principal contribuição foi a descoberta do mecanismo molecular responsável por desligar a Trail na leucemia”, afirma Carvalho, que, depois de concluir o doutorado na USP, agora trabalha nos Estados Unidos.

Nos testes in vitro com células da leucemia mieloide crônica, a combinação das proteínas Prame e EZH2 se liga ao DNA na região de Trail e recruta outras substâncias que impedem a transcrição gênica. Isso acaba bloqueando a ação natural antitumoral da proteína Trail (veja infografia). Para reverter o processo, os pesquisadores usaram um RNA de interferência que desligou a ação da combinação proteica, trazendo de volta a capacidade da proteína Trail de eliminar as células leucêmicas. “Esse mecanismo é um interessante alvo terapêutico, já que sua inibição e consequente reativação de Trail irá matar as células tumorais ou ao menos torná-las mais suscetíveis a outros quimioterápicos”, observa Carvalho.

Outros tumores

De acordo com os pesquisadores, é possível que o mesmo mecanismo desvendado possa ocorrer não só na LMC, mas também em outros tipos de tumores, nos quais a presença de Prame e EZH2 é elevada. Essa possibilidade – e suas implicações clínicas – é o próximo passo para o estudo. Isso porque os defeitos no processo de morte celular (apoptose) são observados em diversas formas de câncer e a aquisição de resistência à morte celular é considerada uma das etapas do processo de gênese do tumor. Algumas formas de tumores são capazes de desenvolver resistência à morte induzida por Trail.

Carvalho destaca que a descoberta irá abrir novas portas para o tratamento da doença, provavelmente em combinação com outros tratamentos. “Por exemplo, nossos resultados in vitro mostram que a reativação de Trail, em combinação com o medicamento Gleevec – usado atualmente no tratamento da LMC –, tem um importante efeito aditivo na morte das células leucêmicas”

Para o professor da Faculdade de Medicina da USP Roger Chammas, trabalhos como esse são fundamentais para desenhar estratégias que induzam à morte as células tumorais. “Isso nos dá o entendimento do mecanismo molecular que mantém uma célula cancerosa viva”, diz. Chammas ressalta a importância de se avaliar os detalhes desse mecanismo para tentar identificá-los em outros tipos de câncer. “O importante agora é saber se esse mecanismo também se aplica aos outros tipos da doença.”

De acordo com Marco Antônio Zago, pró-reitor de Pesquisa da USP, essa alteração cromossômica provocada por Prame é conhecida há muitos anos. “É ela que provoca a doença, porque a proteína provoca a proliferação cancerosa”, afirma. No entanto, segundo ele, há vários mecanismos presumidos. “Um deles está demonstrado neste trabalho: sua elevada quantidade inibe a ação da Trail. Esse trabalho é mais uma peça do quebra-cabeça pela busca de um tratamento mais eficiente e até mesmo uma cura para o câncer”, acrescenta.